Historie znojemské nemocnice se začala psát roku 1363, kdy se v historických pramenech hovoří o lazaretu ve Znojmě. Kolem roku 1380 pak byl vybudován pod dolní městskou branou tzv. špitál (přibližně v místech dnešní staré nemocnice na ulici Vídeňské). Za husitských válek byl pobořen. V průběhu 15. století byl zřízen dům pro porodní asistentky a kolem roku 1542 vznikla i první městská lékárna v objektu radnice. Starý špitální dům byl vypálen v roce 1645 švédským vojskem a roku 1676 byla dokončena výstavba nového Městského špitálu. Vlastní nemocnice vznikla roku 1797 a měla zpočátku 11 světnic pro nemocné. V roce 1834 čítala 34 lůžek.
V letech 1906 – 1907 byla postavena dnešní budova nemocnice na Vídeňské ulici. K ní patřila márnice a prádelna. Kapacita nemocnice tak vzrostla na 150 lůžek. Lůžkové zařízení se rozrostlo do pavilonového typu. Po vzniku Československé republiky v roce 1918 zůstalo zdravotnictví ve Znojmě na zhruba stejné úrovni.
Po roce 1945 měla nemocnice 5 odborných oddělení a asi 270 lůžek. Ženské oddělení bylo umístěno ve Starém Šaldorfu. V roce 1949 došlo k založení Kojeneckého ústavu, roku 1951 byl ve Znojmě ustaven Okresní ústav národního zdraví, roku 1952 byla založena Okresní hygienická stanice a roku 1956 byla otevřena městská poliklinika.
Ačkoli během deseti let po válce vzrostl počet lůžek na 494, nedostačovalo toto množství k zajištění nutné péče. Proto byla v roce 1966 zahájena výstavba nové nemocnice podle projektu ing. arch. Spurného v klidném prostředí na okraji lesoparku na periferii města. Ke slavnostnímu otevření nemocnice došlo 10.listopadu 1973. Plného provozu dosáhla nová nemocnice v roce 1975. Před otevřením nové nemocnice měl OÚNZ 582 lůžek, který se zvýšil až na 910 a dále byla otevřena léčebna pro dlouhodobě nemocné se 140 lůžky. Počet lůžkových oddělení se zvýšil z jedenácti na šestnáct (nově přibylo ARO, rehabilitace, radioterapie, ortopedie a psychiatrie). Do nových budov se přestěhovalo Oddělení klinické biochemie, radiodiagnostické, transfúzní, rehabilitační a patologie. Byl zřízen Centrální příjem a v roce 1975 Oddělení nukleární medicíny. V dalších letech pak bylo otevřeno Mikrobiologické oddělení, v roce 1979 byla zřízena jednotka intenzivní péče na Interním oddělení a na ženském a novorozeneckém oddělení byla zavedena metoda „rooming in“.
Roku 2009 byl ve znojemské nemocnici otevřen provoz magnetické rezonanční tomografie. V roce 2010 Nemocnice Znojmo slavnostně otevřela nové pracoviště centrálních laboratoří, centrální sterilizace a transfúzního úseku Hematologicko-transfúzního oddělení. Roku 2013 byl pořízen nový CT přístroj za více než 18 milionů korun. Nový přístroj dokáže díky výkonné počítačové jednotce zpracovávat vysoké objemy dat v krátkém čase a dávky rtg záření jsou u něj nižší. Ve stejném roce dokončila nemocnice nový heliport – plochu pro přistávání vrtulníků zdravotnické záchranné služby. Ve staré nemocnici přesto zůstalo až do současnosti Oddělení dlouhodobě nemocných neboť pavilonová přístavba k monobloku nové nemocnice již nebyla realizována. V prosinci 2019 se do prostor nemocnice ze “staré nemocnice” přestěhovalo Infekční oddělení. Od devadesátých let 20.století nemocnice poskytuje zdravotní péči v 25 lékařských odbornostech pro spádovou oblast se 150 000 obyvateli.
